La Academia Youkai es un internado aparentemente normal, excepto que sus alumnos son monstruos que aprenden a coexistir con los humanos. Todos los estudiantes asisten en forma humana y toman materias académicas normales, como literatura, gimnasia, lengua extranjera y matemáticas. Sin embargo, hay una regla de oro en la Academia Youkai: ¡todos los humanos que se encuentren en los terrenos de la escuela deben ser ejecutados de inmediato! Tsukune Aono es un adolescente promedio que no puede ingresar a ninguna escuela secundaria debido a sus malas calificaciones. Sin darse cuenta, sus padres lo inscriben en la Academia Youkai como un último esfuerzo para asegurar su educación. Cuando Tsukune, sin saberlo, ingresa a este nuevo mundo, tiene un encuentro con la chica más atractiva del campus, Moka Akashiya. Al decidir permanecer en el reino peligroso para promover su relación con Moka, no se da cuenta de que debajo de su belleza se encuentra un monstruo amenazante: un vampiro. Rosario to Vampire es una comedia escolar sobrenatural que explora las hazañas, experiencias y desventuras románticas de Tsukune con un grupo de criaturas hermosas pero peligrosas.
